Sistema del Complemento

El sistema del complemento es parte de la inmunidad innata y constituye uno de los principales mecanismos efectores de la inmunidad mediada por anticuerpos. El complemento constituye un puente entre la inmunidad innata y la adaptativa, ofrece protección contra la infección por bacterias piógenas y favorece la eliminación de complejos inmunes y de productos de la inflamación. En este blog analizaremos su importancia, función y actividad de la vía clásica de complemento.

29 may 2022

INTRODUCCION

Antecedentes

El descubrimiento del sistema del complemento surgió durante la década de 1890-1899, cuando Jules Bordet en el Institut Pasteur en París mostró que el antisuero de oveja contra la bacteria Vibrio cholerae causó lisis de las bacterias, y que el calentamiento del antisuero destruyó su actividad bacteriolítica. Bordet descubrió entonces que la bacteriólisis requería dos sustancias diferentes: los anticuerpos específicos estables ante el calor que se unieron a la superficie bacteriana, y un segundo componente lábil al calor (sensible al calor) del cual dependió la actividad lítica.

El famoso inmunólogo Paul Ehrlich, que estaba trabajando de manera independiente en Berlín, llevó a cabo experimentos similares, y acuñó el término complemento; lo definió como “la actividad del suero sanguíneo que completa la acción de los anticuerpos”.

Eritrocitos de oveja (rojo) son fagocitados por macrófagos (verde) después de opsonización por complemento. Owen, et al., (2014). Kuby inmunología (7.a ed.). McGraw-Hill Education. (pp. 187)

¿Qué es el sistema de complemento?

El término complemento se refiere a un grupo de proteínas séricas que cooperan con los sistemas inmunitarios tanto innato como adaptativo para eliminar agentes patógenos de la sangre y los tejidos. Su función se basa en diversos componentes del complemento que se unen a bacterias y las opsonizan, lo que las hace susceptibles a fagocitosis mediada por receptor por macrófagos, que expresan receptores de membrana para proteínas del complemento, mientras que otras proteínas del complemento desencadena en otras funciones como respuesta inflamatoria, componentes de inmunidad o de eliminación de otros componentes. Finalmente, se produce el complejo MAC creando poros en la membrana celular.

Referencia Bibliográfica

Owen, J., Stranford, S., & Punt, J. (2014). Kuby inmunología (7.^a ed.). McGraw-Hill Education. (pp 187 - 200).

NOMENCLATURA

Nomenclatura

La primera vía de activación del complemento descubierta fue la vía clásica, cuyas proteínas se designan con la letra C y un número (C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 y C9). Dicho número no describe el orden en el que interaccionan los elementos, sino el orden en que las moléculas fueron descubiertas. Cuando una proteasa escinde una proteína del complemento para activarla, da lugar a dos productos. Los productos de esta reacción se designan con sufijo formado por una letra minúscula. El fragmento menor de la reacción proteolítica se denomina anafilotoxina, se designa con la letra a (C3a, C5a,…), permanece soluble en el medio y tiene función quimiotáctica para las células inflamatorias. El fragmento mayor de la reacción proteolítica se denomina convertasa, se designa con la letra b (C3b, C5b,…), se deposita sobre la superficie del patógeno y tiene actividad serinproteasa para actuar sobre la siguiente proteína del complemento inactiva.

Existen dos excepciones a esta nomenclatura general. La primera es la correspondiente a la proteólisis de C2, cuyo fragmento mayor se denominó C2a inicialmente por ser la fracción activada, y cuya nomenclatura se ha mantenido durante mucho tiempo. No obstante, en la actualidad es preferible denominar C2b a este fragmento. La segunda es la nomenclatura de C1q, C1r y C1s, que no son productos de la proteólisis de C1, sino un grupo de proteínas que se asocian para formar C1.

Las proteínas de la vía alternativa fueron descubiertas más tarde y de designaron con el término factor y una letra mayúscula (factor B, factor D,…). Los productos de su proteólisis se designan igual que los de la vía clásica, con las letras minúsculas a, para el fragmento menor (Ba,…), y b, para el fragmento mayor (Bb,…).

Bibliografía

Cos Padrón, Yanelkys, Marsán Suárez, Vianed, Villaescusa Blanco, Rinaldo, & Macías Abraham, Consuelo. (2006). Deficiencias de los componentes de las vías de activación clásica y alternativa del sistema del complemento. Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia, 22(1) Recuperado en 29 de mayo de 2022, de http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0864-02892006000100006&lng=es&tlng=es.

COMPONENTES DEL COMPLEMENTO

Componentes del Complemento

Existen varios componentes reguladores del sistema en membranas celulares, de modo que el término complemento, ahora abarca todas las glucoproteínas distribuidas entre el plasma sanguíneo y membranas celulares. Los componentes del complemento pueden clasificarse en siete categorías funcionales:

Componentes del complemento iniciadores. Son los complementos iniciales que comienzan a unirse a la membrana y activan consecuentemente a otros factores y pasan por cambios que en su actividad biológica. Algunos de ellos son: El complejo C1q, lectina de unión (binding) a manosa (mbl) y las ficolinas.

Mediadores enzimáticos. Varios componentes del complemento son enzimas proteolíticas que dividen otros miembros de la cascada del complemento y los activan. Algunas son activadas por unión a otras macromoléculas y otras son inactivas en tanto no son divididas por otra enzima proteasa. Los zimógenos: proteínas que son activadas por división proteolítica. Los dos complejos enzimáticos que dividen los componentes del complemento C3 y C5, respectivamente, se llaman las C3 y C5 convertasas.

Componentes de unión a membrana u opsoninas. En el momento de activación de la cascada del complemento, varias proteínas son divididas hacia dos fragmentos, cada uno de los cuales a continuación adopta un papel particular obteniendo sus divisiones "a" y "b".

Mediadores infamatorios. Algunos fragmentos del complemento pequeño actúan como mediadores inflamatorios, estos fragmentos se llaman anafilatoxinas, lo que significa sustancias que causan anafilaxia (“contra protección”). Los ejemplos son C3a, C5a y C4a.

Proteínas de ataque a membrana. Las proteínas del complejo de ataque a membrana (MAC) se insertan en las membranas celulares de microorganismos invasores y hacen hoyos que dan lugar a lisis del agente patógeno. Los componentes del complemento del MAC son C5b, C6, C7, C8 y múltiples copias de C9.

Proteínas receptoras de complemento. Las moléculas receptoras sobre superficies celulares se unen a proteínas del complemento y emiten señales para funciones celulares específicas. Por ejemplo CR1, CR2 y C5aR.

Componentes del complemento reguladores. Las células huésped están protegidas contra lisis mediada por complemento accidental por la presencia de proteínas reguladoras unidas a membrana, así como solubles. Estas proteinas comprenden el Factor I y protectina.

Proteínas involucradas en el sistema de complemento. Owen, et al., (2014). Kuby inmunología (7.a ed.). McGraw-Hill Education. (pp. 188)

Activación del sistema de complemento

Actualmente se reconocen tres vías de activación del complemento; éstas son la vía clásica, dependiente de complejos antígeno-anticuerpo o por la proteína C reactiva; la vía alterna, iniciada por sustancias localizadas en la superficie de microorganismos y la vía de la lectina que se une a la manosa (LUM), conocida también como la vía clásica independiente de anticuerpos.

La primera vía del complemento que fue descubierta fue la vía clásica. La vía alterna fue la segunda en descubrirse, sus proteínas son llamadas factores y están seguidas por una letra, como el factor B, factor H, factor D, factor I, factor P, etc. Las proteínas del complemento localizadas sobre las membranas de las células pueden ser receptores para proteínas del complemento activadas o para proteínas reguladoras del complemento.

Referencias Bibliográfica

Berrón, R., Penagos, M., Zaragoza, J., Rodríguez, J., & Blancas, L. (2003). El sistema del complemento. Vías clásica y de la lectina que se une a la manosa. Alergia, Asma e Inmunología Pediátricas, 12(2), 46–52. https://www.medigraphic.com/pdfs/alergia/al-2003/al032b.pdf

Owen, J., Stranford, S., & Punt, J. (2014). Kuby inmunología (7.^a ed.). McGraw-Hill Education. (pp 187 - 200).

27 may 2022

VIA CLASICA

Iniciación de la vía clásica

En la vía clásica existe un conjunto de proteínas denominado C1. El factor C1 esta compuesto por 3 unidades C1q, C1r y C1s (C1q1r1s), que reconoce a una inmunoglobulina en la superficie de un microorganismo y se une, esto debido a que una de las funciones de las inmunoglobulinas como la IgG o IgM, es adherirse a la membrana de ciertos microorganismos para que estos sean identificados por otras células o moléculas. Entonces a C1q se le une C1r y C1s y gracias a esta unión el factor C1 se activa.

Estructura del complejo macromolecular C1. Owen, et al., (2014). Kuby inmunología (7.a ed.). McGraw-Hill Education. (pp. 192)

La activación del factor C1 inicia la activación del factor C4 fraccionándolo en C4a y C4b. De estos el C4a queda libre en el torrente sanguíneo y funciona como un factor quimiotáctico, mientras C4b se une a la membrana y actúa sobre el factor C2 fraccionándolo en C2a y C2b. En este caso C2b queda libre en el torrente sanguíneo y C2a se adhiere a la molécula de C4b, esta forma que adoptan se le conoce como C3 convertasa (¯C4b2a).

Intermediarios en la vía clásica de activación del complemento hasta la formación de la C5 convertasa (2). Owen, et al., (2014). Kuby inmunología (7.a ed.). McGraw-Hill Education. (pp. 194)

El factor C3 convertasa actúa sobre el factor C3 y lo fracciona en C3a y C3b. C3a trabaja como potenciador de la respuesta inflamatoria mientras que C3b se adhiere a la C3 convertasa. Esta nueva unión se le conoce como C5 convertasa (¯C4b2a3b).

Intermediarios en la vía clásica de activación del complemento hasta la formación de la C5 convertasa (3). Owen, et al., (2014). Kuby inmunología (7.a ed.). McGraw-Hill Education. (pp. 194)

El factor C5 convertasa actúa sobre el factor C5 y lo fracciona en C5a y C5b. La unidad C5a actúa como quimiotáctico y como un amplificador de la respuesta inflamatoria mientras que C5b se adhiere a la membrana de la bacteria en un lugar aleatorio. Después de aquí entramos a la etapa conocida como Etapa Tardía.

Intermediarios en la vía clásica de activación del complemento hasta la formación de la C5 convertasa (4). Owen, et al., (2014). Kuby inmunología (7.a ed.). McGraw-Hill Education. (pp. 194)

En la siguiente imagen se muestra el diagrama completo de la activación del complemento de Vía clásica hasta la activación de la C5 convetasa.

La generación de c3 y c5 convertasa por las tres vías principales de activación del complemento. Owen, et al., (2014). Kuby inmunología (7.a ed.). McGraw-Hill Education. (pp. 190)

Etapa Tardía

El factor C5b se le adhiere el factor C6, C7, C8 y C9, a esta unión se le llama complejo de ataque a la membrana MAC (¯C5b6789).

Entonces C5b, C6 y C7, activan a C8 que inicia con una pequeña lesión en la membrana del microbio, esta lesión se consolida con la activación de factores C9 que forman una estructura tubular y permiten el paso de liquido al interior del microorganismo, provocando su destrucción.

Formación del complejo de ataque a membrana (MAC), (a). Owen, et al., (2014). Kuby inmunología (7.a ed.). McGraw-Hill Education. (pp. 200)

Formación del complejo de ataque a membrana (MAC), (b). Owen, et al., (2014). Kuby inmunología (7.a ed.). McGraw-Hill Education. (pp. 200)

Referencias Bibliográficas

Owen, J., Stranford, S., Punt, J., & Jones, P. (2014). Kuby inmunología (7.^a ed.). McGraw-Hill Education.

Abbas, A., Lichtman, A., & Pillai, S. (2008). Inmunologia Celular Y Molecular (6.^a ed.). ELSEVIER SAUNDERS.

DEFICIENCIAS DEL SISTEMA DE COMPLEMENTO

Deficiencias del sistema de complemento

Las deficiencias de los componentes de este sistema forman un conjunto de enfermedades congénitas que se presentan en una frecuencia relativamente baja (2 %) y aparecen en distintas edades. Los trastornos presentes en muchas de las proteínas del complemento, generalmente son atribuibles a genes mutados espontáneamente o heredados, que pueden dar lugar a patrones anormales de la activación del complemento. El estudio de estas deficiencias ha proporcionado información muy útil para comprender el significado biológico de algunos de sus componentes.

Las deficiencias de las vías de activación del sistema de complemento se clasifican en:

1. Deficiencias de componentes de la vía clásica:

a) Deficiencia del componente C1: La deficiencia del primer componente de la vía clásica de activación del complemento es de herencia autosómica recesiva y es el resultado de la ausencia o disminución de los niveles de uno o más de los componentes que forman parte de C1.

b) Deficiencia del componente C2: La deficiencia del componente C2 es la deficiencia del sistema del complemento más común, que tiene una incidencia de 1:10 000 individuos y sus manifestaciones aparecen tempranamente dentro de los primeros años de la vida. Se conocen 2 formas de esta deficiencia: la homocigótica, con una prevalencia que ha sido calculada en 1 caso por cada 10 000 a 40 000 personas; y la heterocigótica, que se puede encontrar en el 12 % de la población. Este desorden se presenta tanto de forma autosómica dominante, como recesiva.

c) Deficiencia del componente C4: El C4 es un componente no enzimático del sistema del complemento que participa en el paso inicial de activación de la vía clásica y su expresión está determinada por 2 pares de alotipos: C4A y C4B.

2. Deficiencias de componentes de la vía alternativa:

a) Deficiencia del factor D: La deficiencia del factor D es de herencia autosómica recesiva. Los pacientes con esta deficiencia presentan una elevada susceptibilidad a padecer de infecciones causadas por Neumococcus, Haemophilus y Staphilococcus , así como infecciones severas con Neisseria meningitidis .

b) Deficiencia de properdina: La deficiencia de esta proteína es de herencia recesiva ligada al cromosoma X y altamente heterogénea. Se han identificado 3 fenotipos: el tipo I, caracterizado por la deficiencia completa de la proteína; el II, cuya deficiencia es incompleta, ya que la concentración de la properdina se encuentra en niveles sumamente bajos; y el tipo III, que se caracteriza por un trastorno de la función reguladora de la proteína.

3. Deficiencia de C3: EL componente C3 del sistema del complemento es una glicoproteína multifuncional que actúa recíprocamente con diversas proteínas del suero, con receptores de superficies celulares y con proteínas reguladoras asociadas a membrana.

4. Deficiencias de componentes del complejo de ataque a la membrana (MAC):

a) Deficiencia del componente C5: La deficiencia del componente C5 es un desorden hereditario cuya herencia es autosómica recesiva. En algunos pacientes se ha descrito la deficiencia combinada de los componentes del complemento C4 y C5.

b) Deficiencia del componente C6: La deficiencia del componente C6 es un desorden de patogénesis heterogénea. Está frecuentemente asociada con infecciones severas recurrentes causadas por neiserias, sobre todo Neisseria meningitidis.

c) Deficiencia del componente C7: La deficiencia de C7 es un desorden autosómico recesivo. La patogénesis de esta deficiencia es heterogénea, la cual está frecuentemente asociada con infecciones bacterianas recurrentes, sobre todo, por Neisseria meningitidis.

d) Deficiencia del componente C8: La deficiencia del componente C8 es un trastorno heredable de forma autosómica dominante. Constituye el segundo defecto primario del sistema complemento que se presenta con mayor frecuencia.

e) Deficiencia del componente C9: La deficiencia de este componente es de herencia autosómica dominante. La deficiencia aislada de este componente cursa en muchos casos asintomática, lo que indica que la lisis mediada por el MAC no requiere de este último componente o este no es indispensable para que se lleve a cabo la lisis bacteriana.